L'objectif général de l'équipe est de comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires qui maintiennent l'homéostasie lymphocytaire et la tolérance immunitaire, et de déterminer comment leur dérégulation conduit à des déficits immunitaires primitifs et dysrégulations (PIDD) associés à une auto-immunité et une auto-inflammation à début précoce. En combinant une caractérisation clinique approfondie de patients présentant des troubles immunitaires rares, souvent non diagnostiqués auparavant, à des approches génétiques, cellulaires et multi-omiques, l'équipe cherche à identifier de nouveaux gènes et voies impliqués dans la maladie, à comprendre leur impact sur l'homéostasie immunitaire, et à traduire ces découvertes en avancées diagnostiques et thérapeutiques ciblées pour les patients.
Ce programme de recherche s'articule autour de plusieurs axes complémentaires, chacun fondé sur l'étude de cohortes de patients suivis à l'hôpital Necker-Enfants Malades ainsi que dans d'autres centres de référence nationaux.
L'apoptose médiée par Fas et le syndrome lymphoprolifératif auto-immun (ALPS)
L'équipe a découvert la première cause génétique de l'auto-immunité humaine, en décrivant des mutations germinales dominantes négatives du gène FAS chez des patients atteints du syndrome lymphoprolifératif auto-immun (ALPS). Elle a ensuite identifié les premières mutations somatiques de FAS dans des formes sporadiques de la maladie, puis montré comment l'association de mutations germinales et somatiques de FAS ou de FADD au sein d'une même famille explique la pénétrance incomplète et non mendélienne de l'ALPS, un cadre génétique qui continue aujourd'hui de guider le diagnostic de l'ALPS, du syndrome d'Evans et des cytopénies apparentées.
Pathologies de la voie RAS chez l'enfant : du RALD à la leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ)
Des mutations somatiques activatrices de KRAS ou NRAS dans la cellule souche hématopoïétique sont à l'origine de deux hémopathies pédiatriques très différentes : la leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ), une hémopathie myéloproliférative agressive, et le RALD (RAS-associated autoimmune leukoproliferative disease), une affection chronique et indolente associée à des manifestations auto-immunes, qui peut évoluer chez certains patients vers une LMMJ. L'équipe a montré que cette transition du RALD vers la LMMJ s'accompagne d'une perte des points de contrôle apoptotiques médiés par FAS-FASLG dans le compartiment T, un défaut d'apoptose réversible qui semble activement induit par le clone myéloïde malin. Sur la base de cette découverte, et en combinant des analyses transcriptomiques et épigénomiques en cellule unique à des systèmes de co-culture in vitro de cellules myéloïdes malignes et de cellules T, l'équipe étudie désormais comment les cellules malignes pourraient affecter la voie de l'apoptose et échapper au contrôle exercé par les cellules T, dans le but d'identifier des biomarqueurs de la transformation maligne et des stratégies thérapeutiques permettant de restaurer le point de contrôle FAS-FASLG dans la LMMJ.
Mutations somatiques de la voie RAS et inflammation dans la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC-SIAD)
En collaboration avec l'équipe du Professeur Éric Solary, experte de la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC), ce projet, coordonné par le Dr Jérôme Hadjadj, étudie pourquoi jusqu'à 30 % des patients atteints de LMMC développent des manifestations inflammatoires et auto-immunes systémiques sévères (SIAD), une complication encore mal comprise et souvent réfractaire aux traitements conventionnels. À partir d'une cohorte multicentrique de plus de 90 patients atteints de LMMC-SIAD, l'équipe a mis en évidence un enrichissement marqué en mutations somatiques de la voie RAS-MAPK chez ces patients. Le projet combine désormais séquençage unicellulaire et en lecture longue d'échantillons de patients, modèles de cellules souches humaines CD34+ édités par base-editing pour reproduire les mutations de la voie RAS-MAPK, et criblage pharmacologique afin de définir les mécanismes reliant ces mutations à l'inflammation et d'identifier des stratégies thérapeutiques ciblées pour ce sous-groupe sévère de patients.
Signalisation de l'interféron de type I : la découverte de la maladie liée à STING1
L'équipe a identifié les premières mutations germinales activatrices de STING1, responsables d'une vasculopathie inflammatoire sévère associée à une fibrose pulmonaire et à des manifestations de type lupique chez l'enfant. Cette découverte a directement conduit au repositionnement des inhibiteurs de JAK comme traitement ciblé efficace pour les patients atteints, une illustration frappante du cycle « du lit du patient au laboratoire, puis retour au lit du patient » qui caractérise la démarche de l'équipe.
Signalisation des cytokines et auto-immunité systémique : SOCS1, PTPN2 et JAK1
Des travaux ultérieurs ont identifié l'haploinsuffisance de SOCS1 puis, plus récemment, l'haploinsuffisance de PTPN2 et des mutations gain-de-fonction de JAK1 comme causes d'auto-immunité systémique à début précoce, couvrant un spectre clinique allant du syndrome d'Evans au lupus et au psoriasis. Dans chaque cas, l'hyperactivation de la voie de signalisation JAK-STAT a fourni une justification moléculaire directe pour traiter les patients par inhibiteurs de JAK.
Régulation cytosquelettique de l'immunité : DOCK11
L'équipe a récemment décrit des mutations hémizygotes de DOCK11 comme nouvelle cause d'actinopathie liée à l'X associée à une maladie auto-immune, élargissant le paysage génétique de la dysrégulation immunitaire aux régulateurs du cytosquelette d'actine. Sur la base de cette découverte, les travaux en cours visent à identifier des biomarqueurs de cette affection et à caractériser davantage de causes génétiques d'actinopathies encore non résolues, actuellement à l'étude dans la cohorte de patients de l'équipe.
Mécanismes immuno-métaboliques dans l'hépatite auto-immune pédiatrique
En combinant séquençage de l'exome entier et études fonctionnelles du système immunitaire, l'équipe a identifié des variants rares et délétères dans des gènes contrôlant la voie de signalisation mTORC1 (notamment MTOR, TSC2, RRAGC, LAMTOR3 et PRKAG1) chez des enfants atteints d'hépatite auto-immune, et a montré que l'hyperactivation de cette voie est une caractéristique récurrente de la maladie, même en l'absence de variant causal identifié, une activation qui pouvait être réversée in vitro par des inhibiteurs de mTOR. Ce projet, coordonné par le Dr Aude Magerus, en étroit partenariat avec les centres de référence nationaux pour l'hépatite auto-immune pédiatrique et adulte des hôpitaux de Bicêtre et Necker, porte désormais, sur une cohorte de près de 100 enfants, sur les interactions immuno-métaboliques entre le foie et le système immunitaire, en combinant séquençage du génome entier en lecture longue, transcriptomique unicellulaire et spatiale de biopsies hépatiques, imagerie tissulaire multiplexée et modèles de co-culture dérivés de cellules souches pluripotentes induites de patients, dans le but d'identifier de nouveaux biomarqueurs et d'ouvrir la voie à une thérapie de précision ciblant la voie mTOR.
Le projet EVAH : hépatite associée aux virus entériques
L'équipe contribue également au projet EVAH (Enteric Virus-Associated Hepatitis), coordonné par le Pr Bénédicte Neven et le Dr Quentin Riller, en partenariat avec le laboratoire de microbiologie de l'hôpital Necker-Enfants Malades et le Centre collaborateur de l'OMS pour les entérovirus à l'Institut Pasteur. Le projet s'appuie sur l'observation faite par l'équipe que des patients transplantés pour un déficit immunitaire combiné sévère peuvent développer une hépatite chronique de survenue tardive, associée à une excrétion digestive persistante de virus entériques (norovirus, sapovirus, virus Aichi) et à une expansion de cellules T CD8+ effectrices-mémoires activées. À l'aide de la métagénomique virale, de la cytométrie de masse et de la transcriptomique unicellulaire, l'équipe vise à établir le rôle causal de l'infection virale entérique chronique dans cette affection immunopathologique, et à déterminer si elle est également à l'origine d'atteintes hépatiques dans d'autres déficits en anticorps, tels que le déficit immunitaire commun variable et l'agammaglobulinémie.
Multi-omique et diagnostic assisté par intelligence artificielle : le consortium RHU
L'équipe coordonne un projet de consortium national financé par le 4e appel RHU (9,9 millions d'euros, 2020-2026), développant des outils fondés sur l'intelligence artificielle pour réduire l'errance diagnostique et guider la décision clinique dans les déficits immunitaires primitifs associés à l'auto-immunité et à l'auto-inflammation. Ce projet repose sur l'intégration de données multi-omiques (génomiques, transcriptomiques et protéomiques) à un phénotypage clinique et immunologique détaillé, une approche rendue possible par l'étroite collaboration avec le laboratoire du Dr Mickaël Ménager. Fort de cette expérience, le profilage multi-omique est désormais de plus en plus appliqué aux autres axes de recherche de l'équipe, contribuant à saisir l'hétérogénéité cellulaire et moléculaire de ces maladies rares et à accélérer la découverte de nouveaux gènes de susceptibilité.